Angina com coronárias não obstrutivas: Revisando os métodos diagnósticos da doença microvascular e vasoespasmo epicárdico

Dra. Luhanda Monti

Introdução

O termo isquemia com coronárias não obstrutivas (INOCA) / angina com coronárias não obstrutivas (ANOCA), se refere aos pacientes com sintomas de angina/equivalente anginoso e/ou isquemia documentada, na ausência de obstrução coronária significativa (≥ 50%). As principais causas são a doença microvascular (DMV) e o vasoespasmo coronariano, embora possa haver ovelap entre as duas condições e sobreposição com doença arterial coronária (DAC) obstrutiva. A DMV representa a principal causa de INOCA/ANOCA,  é mais comum no sexo feminino, compartilha dos  clássicos fatores risco para aterosclerose e possui correlação com doença inflamatória sistêmica e estresse emocional. Por outro lado, o vasoespasmo epicárdico é mais prevalente em homens de meia idade, especialmente nos asiáticos. O diagnóstico dos subtipos de INOCA/ANOCA impõe desafios, fazendo com que esta entidade seja frequentemente negligenciada e nenhum tratamento personalizado instituído. Como consequência, esses pacientes evoluem com angina de difícil manejo, hospitalizações recorrentes, baixa qualidade de vida, e cineangiocoronariografia (CINE) repetidas. Evidências contundentes demonstram que a  presença de INOCA/ANOCA sela um pior prognóstico, visto o aumento no risco de  morte por todas as causas, infarto agudo do miocárdio (IAM) não fatal e insuficiência cardíaca de fração de ejeção preservada, quando comparados à pacientes sem doença coronária. Este editorial revisará os principais conceitos, diagnóstico e abordagens terapêuticas baseadas no guideline da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) para síndrome coronária crônica (SCC)  de 2024.

Fisiopatologia

A fisiopatologia da INOCA/ANOCA é complexa e multifatorial. A incompatibilidade entre o suprimento sanguíneo e as demandas de oxigênio do miocárdio que resultam na angina e isquemia vistos na ANOCA/INOCA, tem como mecanismos responsáveis o espasmo epicárdico ou a disfunção da microvascular coronariana.

Doença microvascular: A lesão endotelial e o déficit de óxido nítrico exercem papel central na gênese na da DMV, cuja interação resulta numa reserva de fluxo coronária (RFC) reduzida, ou seja, um fluxo coronário insuficiente frente as demandas, com potencial de causar angina e isquemia De forma específica, os distúrbios que afetam a estrutura e função da microcirculação coronariana são divididos em alterações estruturais e funcionais: 

Alteração estrutural: Ocorre redução da condutância das arteríolas devido ao remodelamento arteriolar e rarefação de capilares, comprometendo o aporte de oxigênio ao miocárdio.

Alteração funcional: Consiste em distúrbios vasomotores dinâmicos e déficit na vasodilatação. A vasodilatação comprometida é resultado da baixa produção ou aumento da degradação de óxido nítrico e outros vasodilatadores dependentes do endotélio, devido à intensa disfunção endoteial associada. Além disso, a presença de fatores de risco cardiovasculares parece induzir a piora da disfunção endotelial, propiciando distúrbios vasomotores transitórios (microespasmos) por baixa sensibilidade aos estímulos vasodilatadores e hipersensibilidade aos estímulos vasoconstritores.

Vasoespasmo coronário: A fisiopatologia é complexa e envolve a hipercontratilidade do músculo liso vascular (mediada pela enzima Rho-quinase), ativação do sistema nervoso autonômico (simpático e parassimpático), disfunção endotelial e polimorfismos genéticos. O resultado é a disfunção vascular com elevada sensibilidade aos agentes vasoconstritores e uma baixa em agentes vasodilatadores  ao nível epicárdico, levando ao espasmo transitório das coronárias epicárdicas. Por essa razão, há uma miríade de fenótipos nos quais o prognóstico tardio e a resposta terapêutica variam substancialmente. 

Manifestação clínica

  O padrão de sintomas difere entre DMV e vasoespasmo epicárdico, mas podem ser mistos no caso de overlap. 

Doença microvascular: A clínica é de angina ou dispneia desencadeada aos esforços. Em alguns casos, os sintomas atípicos (dor em pontada, no dorso) e de duração prolongada, podendo levar à subvalorização. 

Vasoespasmo coronário: Os sintomas costumam ocorrer em repouso, respondendo prontamente a nitratos de curta ação. Parece seguir um padrão circadiano com predomínio à noite (predomínio parassimpático, ação acetilcolina) ou no início da manhã (predomínio simpático, agentes adrenérgicos), e respondem a bloqueadores de canais de cálcio. Podem ser precipitados por  hiperventilação, substâncias à base de epinefrina, cocaína, maconha, sumatriptano e anfetaminas, tabaco, betabloqueadores, temperaturas frias, elevação da pressão arterial e estresse emocional. Alterações eletrocardiográficas isquêmicas podem ocorrer durante os episódios de angina.

Diagnóstico 

O diagnóstico de ANOCA/INOCA se faz com história clínica compatível, pesquisa de fatores de risco, exclusão do componente aterosclerótico obstrutivo e avaliação objetiva da isquemia miocárdica, de forma invasiva ou não invasiva.

Diante da suspeita de INOCA/ANOCA, as diretrizes endossam que se proceda a investigação etiológica com diferenciação dos endótipos (DMV, vasoespasmo epicárdico ou overlap), o que envolve a avaliação da função e integridade coronária (microvascular e epicárdica), prioritariamente de forma invasiva na hemodinâmica, visto a limitação dos testes não invasivos neste cenário. 

Diagnóstico invasivo

    O diagnóstico invasivo consiste na avaliação abrangente da circulação coronária em um único procedimento que combina angiografia com provas de função coronária, usando acetilcolina (Ach) e adenosina a nível epicárdico e microvascular. Os principais parâmetros avaliados para diferenciar os endótipos de INOCA/ANOCA são a reserva de fluxo coronária (RFC) ou índice de resistência microvascular (IMR), geralmente com adenosina, mas existe método não hiperêmico, e o  teste de vasoerreatividade com Ach, tanto para avaliar a integridade endotelial epicárdica e microvascular, quanto para indução do vasoespasmo (com protocolo de dose específica). Além disso, considerando que a RFC se refere à toda a árvore coronária (epicárdica e microvascular), no caso de  lesões moderadas e  testes funcional não invasivo não realizado ou inconclusivo, a análise da reserva de fluxo fracionada (FFR) epicárdica permite identificar de onde vem a RFC reduzida. Por exemplo, num paciente com suspeita de ANOCA, em que foi demonstrado ausência de lesão epicárdica funcionalmente significante por  FFR  > 0,8, uma RFC reduzida ou índice de resistência da microcirculação aumentado, mostra que a RFC reduzida se deve à DMV e não à coronária epicárdica, realizando assim o diagnóstico de DMV, mesmo quando há overlap com outras condições. 

Métodos diagnósticos invasivos da  DMV: 

Avalição da  RFC:  Feito em vasodilatação e hiperemia máximas ( com vasodilatadores derivados de endotélio, como a adenosina) O cálculo RFC pode ser feito por termodiluição  ou velocidade do fluxo ao Doppler,  sendo o primeiro método o mais indicado sendo o ponto de corte para  normalidade ≥ 2,0. 

Avaliação da resistência microvascular:  Pode ser calculada a partir da combinação das aferições de pressão e fluxo, tanto por termodiluição quanto por doppler. O IMR é definido como o produto da pressão coronariana distal em hiperemia máxima pelo tempo médio de hiperemia. Valores de IMR ≥ 25 são representativos de disfunção microvascular. Outro método é o índice de velocidade de resistência miocárdica em hiperemia (HRM) baseado no doppler e é calculado ao dividir a pressão intracoronária pela velocidade de fluxo em hiperemia. Valores de HMR > 1,9 são considerados alterados e correspondem à disfunção microvascular. A partir da RFC, do IMR e do HRM podemos diagnosticar disfunção microvascular.

Critérios invasivos para diagnóstico da DMV: 

•   FFR > 0,8
  •   RFC por termodiluição < 2,0

• IMR ≥ 25
• HMR ≥ 1,9

Métodos diagnósticos invasivos do Vasoespasmo epicárdico: 

O método padrão ouro é o teste provocativo de espasmo epicárdico com Ach intracoronária ou intravenosa (alternativamente ergonovina) durante a CINE com o monitoramento dos sintomas, ECG e documentação angiográfica do espasmo da artéria coronária. De acordo com o consenso do simpósio Coronary Vasomotion Disorders International Study Group (COVADIS), que desenvolveu  padrões internacionais para os critérios diagnósticos de distúrbios cornários vasomotores, o teste positivo para espasmo coronariano epicárdico deve induzir todos os seguintes em resposta ao estímulo provocativo: 

1) reprodução da dor torácica usual 

2)alterações isquêmicas no ECG 

3) >90% de vasoconstrição na angiografia. 

O resultado do teste é considerado ambíguo se o estímulo provocativo não induzir todos os três componentes. 

Critérios invasivos para o diagnóstico de vasoespasmo epicárdico: 

Oclusão transitória total ou subtotal de uma artéria coronária (> 90% de constrição) associado à angina e alterações isquêmias no ECG, tanto de forma espontânea quanto em resposta a um estímulo provocativo (tipicamente com acetilcolina, derivado ergotamínico ou hiperventilação).

Testes não invasivos 

   Embora o diagnóstico seja possível por testes não invasivos, de acordo com o cenário atual no Brasil, a maioria dos testes possui acurácia limitada quando se trata de ANOCA/INOCA, tanto pela forma relativa de avaliar isquemia, quanto pelo fato da maioria não avaliar a RFC e, os que avaliam, não estão disponíveis em grande parte dos centros brasileiros. 

  Os métodos para avaliação de isquemia mais comumente utilizados e disponíveis no Brasil, são a cintilografia de perfusão miocárdica com tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) com estresse, ressonância magnética com estresse e o ecocardiograma com estresse. No entanto, além de não avaliar a RFC, que está reduzida na DMV, são pouco específicos e sensíveis para detectar o padrão de isquemia difusa causada pela DMV, visto que avaliam a isquemia a partir da comparação de diferenças regionais de perfusão ou contratilidade do ventrículo esquerdo. Por essa razão, a ausência de isquemia nesses testes não consegue descartar DMV com precisão. A maioria dos pacientes com angina vasoespástica apresenta teste de estresse negativo para isquemia. O ECG de 12 derivações ou o Holter de 24-48h podem detectar alterações isquêmicas na vigência de dor, podendo ser uma alternativa não invasiva para avaliar o vasoespasmo. O diagnóstico definitivo de angina vasoespástica compreende a apresentação clínica de angina responsiva a nitratos durante episódio espontâneo associada às alterações eletrocardiográficas ou aos critérios angiográficos. No entanto, na ausência da documentação dessas alterações, mas na presença de angina com padrão circadiano de vasoespasmo, responsiva a nitratos durante episódio espontâneo, pode ser considerada como angina vasoespástica possível. 

Alternativas não invasivas mais acuradas, mas pouco disponíveis no Brasil:

   No caso da DMV, uma alternativa mais acurada é a análise da isquemia global por tomografia com emissão de prósiton (PET) marcada com fluorodesoxiglicose (FDG). Além disso, a PET com os marcadores rubídio ou amônia ( não disponíveis no Brasil) permite a análise da própria reserva de fluxo coronária (RFC) que está reduzida na DMV. A cintilografia de perfusão por câmeras de cádmio-zinco-telureto (CZT), é uma ferramenta emergente, disponível em poucos centros do Brasil e que permite análise da isquemia global e da RFC. 

Em suma, estamos evoluindo quanto ao entendimento fisiopatológico, diagnóstico e tratamento, tanto da DMV quanto do vasoespasmo epicárdico. Acreditamos que num futuro próximo, teremos o diagnóstico estará mais disponível. Espero que este artigo te ajude a  buscar de forma mais ativa, alternativas diagnósticas para INOCA/ANOCA. Até o momento os métodos disponíveis no Brasil, ainda que restritos a poucos centros, são: 

• Avaliação microvascular invasiva na hemodinâmica ( diferentes parâmetros)
• Avaliação de vasoespasmo epicárdico com Ach -invasiva 
• Avaliação não invasiva de isquemia global: PET com FDG e Cintilografia por câmara CZT
• Avaliação não invasiva da isquemia global + RFC por  Cintilografia por câmara CZT
• Avaliação do vasoespasmo por alterações isquêmicas no Holter 

Referências:

1. Christiaan Vrints, Felicita Andreotti, Konstantinos C Koskinas, et al. ESC Scientific Document Group , 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes: Developed by the task force for the management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), European Heart Journal, Volume 45, Issue 36, 21 September 2024, Pages 3415–3537.

2. Travieso A, Jeronimo-Baza A, Faria D, et al. Invasive evaluation of coronary microvascular dysfunction. J Nucl Cardiol. 2022 Oct;29(5):2474-2486. doi: 10.1007/s12350-022-02997-4. Epub 2022 May 26.

3. John F. Beltrame, Filippo Crea, Juan Carlos Kaski, et al. On Behalf of the Coronary Vasomotion Disorders International Study Group (COVADIS), International standardization of diagnostic criteria for vasospastic angina, European Heart Journal, Volume 38, Issue 33, 01 September 2017, Pages 2565–2568.

4. Dourado LC, Mendonça CMM, Auge RM, ANGINA ESTÁVEL EM SITUAÇÕES ESPECIAIS: INOCA. Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2022;32(4):486-91