Select trial: Semaglutida na obesidade com aterosclerose manifesta

Dra. Luhanda Monti

Dra. Luhanda Monti Estima-se que até 2035 mais de 60% da população esteja acima do peso. Saiba como controlar o Select trial para evitar problemas cardiovasculares

Estima-se que até 2035 mais de 60% da população esteja acima do peso. Em 2015, o sobrepeso e a obesidade foram responsáveis por 4 milhões de mortes a nível mundial, das quais mais de dois terços se deveram às doenças cardiovasculares (CV).  A associação de sobrepeso e obesidade com a resistência insulínica e diabetes tipo 2 (DM2), dislipidemia e hipertensão, componentes da síndrome metabólica, explica porque podem elevar o número de mortes CV e doenças cardiometabólicas. Não obstante, estudos recentes advogam que a obesidade já é um fator de risco cardiovascular independente, visto o estado inflamatório e pró-trombótico crônico em que o indivíduo se encontra. 

Em pacientes com DM2, estudos robustos, como o SUSTAIN-6 (Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes), já haviam mostrado o benefício da Semaglutida, um análogo do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), no que tange à redução dos desfechos cardiovasculares. No que diz respeito ao tratamento da obesidade e sobrepeso, a Semaglutida 2,4 mg (Wegovy) mostrou-se altamente eficaz nos estudos STEP (Semaglutide Treatment Effect in People with obesity) 1 e STEP 2, sendo aprovada pela ANVISA para uso no Brasil em 2023. No entanto, restava saber se em pacientes com sobrepeso e obesidade, mas sem DM2, a droga seria capaz de reduzir desfechos CV. 

Neste cenário foi desenhado o estudo SELECT (Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes). Trata-se de um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico, placebo controlado, cujas análises foram conduzidas com o princípio de intention-to-treat. O objetivo foi avaliar o impacto da Semaglutida 2,4 mg semanal na redução de eventos CV em pacientes com sobrepeso ou obesidade, sem diabetes e portadores de doença CV. Foram randomizados 17.604 participantes para receber Semaglutida 2,4 mg na dose máxima de 2,4 mg 1 vez por semana versus placebo.

Regime: 0,24 mg uma vez por semana e a dose foi aumentada a cada 4 semanas (para doses uma vez por semana de 0,5, 1,0, 1,7 e 2,4 mg)

Meta: Dose alvo de 2,4 mg a ser atingida após 16 semanas. 

Critérios de inclusão:

  • ≥ 45 anos
  • IMC ≥ 27
  • Doença CV: infarto agudo do miocárdio (IAM), acidente vascular cerebral (AVC) ou doença arterial periférica (DAOP)

 

Critérios de exclusão:

  • Diabetes ou HbA1c≥ 6,5%
  • Uso de agonista de GLP1 ≤ 90 dias
  • Evento isquêmico agudo ≤ 60 dias
  • IC NYHA IV
  • Revascularização coronária planejada
  • Pancreatite
  • Neoplasia endócrina múltipla

 

Desfecho primário composto: Morte por causas CV, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal em uma análise do tempo até o primeiro evento.

Desfechos secundários: Morte por qualquer causa; componentes individuais do desfecho primário.

A segurança também foi avaliada.

Com relação ao baseline, os grupos eram homogêneos, com predomínio do sexo masculino (72,5%), idade média de 61,6 ± 8,9 anos e IMC de 33,34 ± 5,04 kg/m2. Portanto, a maioria, já com obesidade de fato. No que tange às doenças CV prévias, chama a atenção que a maior parte, até 67% dos pacientes, tinha histórico de IAM, mais se parecendo um trial de doença coronária crônica (já que os agudos foram excluídos) em pacientes com sobrepeso ou obesidade, seguido por AVC (23,3%) e doença arterial periférica (8,6%). Além disso, 24,3% tinham diagnóstico de insuficiência cardíaca. Dois terços dos participantes (66%) tinham HbA na faixa de pré-diabetes (5,7%-6,4%). Entre os grupos de aumento da HbA1c, a prevalência de todos os fatores de risco CV aumentou.

 

Resultados:

A exposição média (±DP) à Semaglutida ou placebo de 34,2±13,7 meses. Após a o segmento médio de 39,8±9,4 meses, o desfecho composto primário ocorreu em 569 dos 8.803 pacientes (6,5%) no grupo Semaglutida e em 701 dos 8.801 pacientes (8,0%) no grupo placebo (taxa de risco, 0,80; intervalo de confiança de 95%, 0,72 a 0,90; P<0,001). Eventos adversos que levaram à descontinuação permanente do produto experimental ocorreram em 1.461 pacientes (16,6%) no grupo Semaglutida e 718 pacientes (8,2%) no grupo placebo (P<0,001).

 

Discussão

Desfechos:

 

Em pacientes do grupo Semaglutida, houve uma redução de 20% no risco de novos eventos CV (morte CV, AVC e IAM não fatais) e todos os três componentes do desfecho primário contribuíram para a redução de MACE demonstrada. Os desfechos secundários confirmatórios (morte CV, insuficiência cardíaca ou morte por qualquer causa) foram numericamente reduzidos no grupo Semaglutida; todavia, como a diferença entre os grupos em relação à morte por causas CV não atendeu ao valor P exigido para testes hierárquicos, o teste de superioridade não foi realizado para os demais desfechos secundários confirmatórios. Contudo, os benefícios foram consistentes em todos os subgrupos pré-especificados.

Perda ponderal e metabolismo:

 

Ao final do estudo, 77% dos pacientes alcançaram a dose máxima (2,4 mg), o que levou à perda ponderal de -9,4%, bem como redução da circunferência abdominal. A melhora de marcadores inflamatórios (principalmente PCR) foi significativa, chamando a atenção para redução da inflamação crônica.

Segurança e tolerância:

Semaglutida se mostrou segura, não havendo eventos fatais, sendo os eventos cardiovasculares significativamente mais frequentes no grupo placebo. Seus principais efeitos adversos foram os gastrointestinais, sendo significativamente mais frequentes no grupo Semaglutida. No geral, a droga foi bem tolerada, com taxa de descontinuação relacionada aos eventos adversos de 16%, em sua maioria, gastrointestinais

Conclusão:

Em pacientes com doença cardiovascular preexistente e com sobrepeso ou obesidade, mas sem diabetes, a semaglutida subcutânea na dose de 2,4 mg uma vez por semana foi superior ao placebo na redução do desfecho composto de morte por causas cardiovasculares, miocárdio não fatal infarto ou acidente vascular cerebral não fatal em um acompanhamento médio de 39,8 meses.

 

Key points

 

  • Redução ocorreu logo após o início do tratamento, com as curvas se abrindo muito precocemente;
  • Neste estudo, a Semaglutida reduziu o peso corporal em média 9,4%, o que é superior à redução alcançada com outras abordagens não cirúrgicas (atrás apenas da bariátrica que reduz até 20%);
  • Medicamentos da classe dos análogos do GLP-1 em animais com ou sem diabetes reduziram inflamação, melhoraram a função endotelial e ventricular esquerda, além de terem estabilizado a placa aterosclerótica e reduzido a agregação plaquetária;
  • Reduções no excesso de gordura corporal anormal melhoram o ambiente pró-inflamatório e pró-trombótico sistêmico associado à obesidade, além de reduzir também gordura perivascular;
  • Os efeitos vão além da perda de peso, redução de glicose e controle dos fatores de risco tradicionais;
  • Evidências sugerem efeitos pleiotrópicos e cardiometabólicos por múltiplas vias interligadas;
  • A incidência de eventos adversos graves foi menor entre os pacientes designados para receber Semaglutida do que entre aqueles designados para receber placebo.

 

 

Referência:

 

Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, Deanfield J, Emerson SS, Esbjerg S, et al. SELECT Trial Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023 Dec 14;389(24):2221-2232. doi: 10.1056/NEJMoa2307563. Epub 2023 Nov 11.

 

Estetoscópio digital + Inteligência artificial = maior detecção de sopros?

Dr. Renato Nemoto

Com o desenvolvimento da tecnologia no campo da medicina, diariamente surgem equipamentos que possibilitam maior acurácia no diagnóstico e tratamento das doenças cardiovasculares.

Com o desenvolvimento da tecnologia no campo da medicina, diariamente surgem equipamentos que possibilitam maior acurácia no diagnóstico e tratamento das doenças cardiovasculares. O mais “básico” instrumento de trabalho do cardiologista, o estetoscópio, também recebeu inovações.

Os estetoscópios digitais, que possibilitam aumento de volume, gravação de sons, transmissão em tempo real, estão cada vez mais difundidos entre estudantes, residentes e cardiologistas. Contudo, é possível dizer que eles detectam mais sopros em relação aos estetoscópios tradicionais?

Em novembro de 2023, foi apresentada na AHA Scientific Sessions a prévia de um estudo que avaliou a capacidade de profissionais de saúde detectarem alterações valvares por meio da ausculta com um estetoscópio tradicional e um digital com a capacidade de gerar um fonograma analisado por meio de inteligência artificial. 369 pacientes acima de 50 anos sem diagnóstico prévio de valvopatia foram avaliados. 

Após a ausculta, um ecocardiograma foi realizado para avaliar e quantificar possíveis valvopatias. A inteligência artificial mostrou uma maior sensibilidade, detectando 94% das valvopatias, enquanto a avaliação por meio de estetoscópio tradicional detectou 41%. Contudo, foi menos específica (84% vs 95% da avaliação tradicional). O estudo completo ainda será publicado com as demais informações.

O que outros estudos mostram?

Silverman e Balk em 2018 publicaram um estudo com a impressão subjetiva, por um profissional da saúde, da comparação da qualidade de som (volume, nitidez, tonalidade) de um estetoscópio digital comparado com estetoscópio tradicional. Dos 952 exames realizados, a impressão de superioridade do equipamento digital ocorreu em 95% dos casos. 

Outro estudo de 2018 avaliou esse cenário no ensino da semiologia. Oito estudantes de medicina foram avaliados em relação à sua capacidade de detecção de alterações de sons cardíacos e pulmonares utilizando os dois tipos de estetoscópio. Como resultado, houve um aumento na correta detecção de sopros de 10% em favor dos estetoscópios digitais.

É um tema polêmico, difícil de ser estudado, uma vez que diversas variáveis estão envolvidas, não só em relação às variações de qualidade dentre os diversos estetoscópios digitais e tradicionais, mas também devido às próprias diferenças naturais na qualificação da ausculta cardíaca entre os profissionais de saúde. 

Como visto, esse tema ainda não possui uma conclusão e será cada vez mais explorado. A tendência é de que a tecnologia possa potencializar tanto a prática diária quanto o ensino médico. 

Uma atenção necessária para além da capacidade de detecção de valvopatias vai para a correta graduação da gravidade da doença. A potencial maior detecção de sopros deve vir acompanhada da correta correlação com sua importância anatômica, para dessa forma evitar exames e procedimentos desnecessários.

 

Segurança Cardiovascular da Terapia de Reposição com Testosterona

Dr. Roger Godinho

Uma saúde cardíaca ideal. Reveja conselhos práticos sobre ocorrências e prevenção de problemas cardiovasculares.

Em meio às inúmeras discussões sobre suplementação hormonal para fins de ganho de massa muscular e melhora do desempenho esportivo, a segurança cardiovascular do uso médico da terapia de reposição com testosterona em homens de meia-idade e idosos com hipogonadismo surge como um tema de intenso debate e interesse clínico significativo. Historicamente, a terapia de reposição com testosterona tem sido utilizada para tratar os sintomas de hipogonadismo, condição caracterizada por baixos níveis de testosterona, que pode afetar negativamente a qualidade de vida, a saúde sexual, a massa óssea, e a composição corporal. No entanto, o impacto dessa terapia na saúde cardiovascular dos pacientes permanece um campo de investigação aberto, marcado por preocupações e dados conflitantes.

O estudo TRAVERSE, publicado no New England Journal of Medicine (NEJM) em julho de 2023, foi concebido para elucidar essas incertezas, investigando os efeitos da terapia de reposição com testosterona na incidência de eventos cardíacos adversos maiores em um grupo específico de homens com alto risco cardiovascular. Este estudo assume uma importância particular no contexto atual da prática médica, onde a tomada de decisão clínica deve ser justificada por evidências claras e confiáveis, especialmente em tratamentos que afetam uma parcela significativa da população masculina.

 

O estudo TRAVERSE foi um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e de não inferioridade. Foram randomizados 5246 homens entre 45 e 80 anos com doença cardiovascular pré-existente ou alto risco de desenvolvê-la, que reportaram um ou mais sintomas de hipogonadismo, como diminuição do desejo sexual, diminuição do número de ereções espontâneas, fadiga, humor depressivo, diminuição de pelos axilares, púbicos ou diminuição da frequência do barbear ou fogachos. Além disso, os indivíduos precisavam apresentar duas medidas de testosterona em jejum menores que 300 ng/dL. Doença cardiovascular foi definida como evidência clínica ou angiográfica de doença arterial coronariana, doença cerebrovascular ou doença arterial periférica. O aumento do risco cardiovascular foi definido pela presença de três ou mais dos seguintes fatores de risco: hipertensão, dislipidemia, tabagismo atual, doença renal crônica estágio 3, diabetes, níveis elevados de proteína C-reativa de alta sensibilidade, idade maior que 65 anos, ou um escore de cálcio coronariano acima do percentil 75 para idade e raça. A partir disso, os participantes foram aleatoriamente designados para receber gel de testosterona a 1,62%, transdérmico, ou placebo. A dose de testosterona foi ajustada com o intuito de manter os níveis séricos entre 350 e 750 nd/dL no grupo “testosterona”. No grupo placebo a dose foi ajustada utilizando o método sham*. O objetivo principal foi avaliar a ocorrência do primeiro evento de um composto de morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal.

 

Os pacientes foram tratados durante uma média de 21,7 meses e acompanhados por 33,0 meses. O desfecho primário foi observado em 182 (7,0%) indivíduos no grupo de testosterona e 190 (7,3%) no grupo placebo. Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na incidência de eventos cardiovasculares secundários entre os grupos de estudo. Entretanto, a incidência de embolia pulmonar foi maior no grupo da testosterona (0,9% vs. 0,5% no grupo placebo). As arritmias não fatais que exigiram intervenção ocorreram em 134 pacientes (5,2%) no grupo da testosterona e em 87 pacientes (3,3%) no grupo placebo (P = 0,001); fibrilação atrial ocorreu em 91 pacientes (3,5%) e 63 pacientes (2,4%), respectivamente (P = 0,02), e lesão renal aguda ocorreu em 60 pacientes (2,3%) e 40 pacientes (1,5%), respectivamente (P = 0,04). O câncer de próstata ocorreu em 12 pacientes (0,5%) no grupo da testosterona e em 11 pacientes (0,4%) no grupo placebo (P = 0,87). 

 

Esses dados demonstram a não inferioridade da testosterona em relação ao placebo quanto ao risco de eventos cardíacos adversos maiores, a despeito do aumento na incidência de fibrilação atrial, lesão renal aguda e embolia pulmonar no grupo tratado com testosterona.

 

O artigo conclui que a terapia de reposição com testosterona, quando comparada com placebo, não resultou em um aumento do risco cardiovascular global em homens com hipogonadismo e elevado risco cardiovascular. Contudo, chama atenção a maior frequência de outros eventos adversos, o que levanta questões importantes sobre o perfil de segurança da terapia em determinadas populações (portadores de doença renal crônica, arritmia atrial, trombofilia ou indivíduos com antecedentes de eventos tromboembólicos), e da necessidade de um acompanhamento individual rigoroso.

 

Pontos Fortes

Amostra e Desenho do Estudo: Grande tamanho amostral e um desenho de estudo meticuloso reforçam a validade dos resultados.

Relevância Clínica: Fornece dados cruciais que podem guiar práticas clínicas na terapia de reposição de testosterona.

Robustez Estatística: Análises estatísticas rigorosas e bem fundamentadas.

 

Pontos Fracos

Generalização: A seleção de participantes com alto risco cardiovascular pode limitar a aplicabilidade dos resultados a uma população mais ampla.

Adesão e Retenção: Taxas de adesão e retenção relativamente baixas podem ter influenciado os resultados.

 

* O método sham é uma técnica utilizada em estudos clínicos para simular uma intervenção médica ou cirúrgica. Ele serve como um controle placebo, onde os participantes passam por um procedimento falso que imita o real em todos os aspectos, exceto pelo fato de que a intervenção terapêutica efetiva não é realmente realizada. Isso permite aos pesquisadores testar os efeitos da expectativa e do condicionamento psicológico em estudos para determinar a eficácia real de um tratamento.

 

Referência

  1. Lincoff, A. M. et al. (2023). Cardiovascular safety of testosterone-replacement therapy. The New England Journal of Medicine, 389(2).

Ascensão e queda da Ischemia ≥ 10% na revascularização miocárdica – Parte 2: O racional prático

Dra. Luhanda Leonora Cardoso Monti Sousa

Revascularização miocárdica: ISCHEMIA ≥ 10% foi usada como ponto de corte para melhora da sobrevida na DAC, confira dicas na Dra. Luhanda.

Após anos utilizando a ISCHEMIA ≥ 10% como ponto de corte a partir do qual, a revascularização miocárdica estaria indicada para melhora de sobrevida na doença arterial coronária (DAC) crônica, com a publicação do ISCHEMIA trial, as diretrizes contemporâneas, abandonaram este quesito como fator prognóstico isolado para indicar a revascularização miocárdica, de tal modo que, atualmente, nos perguntamos se ainda há espaço para isquemia neste cenário.

O primeiro ponto a ser levantado é que, conforme explicado em post prévio: as bases que sustentavam essa indicação eram oriundas de estudos observacionais e somente após o ISCHEMIA é que tivemos dados robustos. No entanto, estes devem ser interpretados com cautela na prática clínica. O segundo ponto é que a presença de isquemia, sobretudo ≥ 10%, continua a configurar um sinal de gravidade em pacientes com DAC crônica, muito embora nenhum estudo robusto tenha conseguido demonstrar plausibilidade biológica que justifique a revascularização de rotina nesses indivíduos. 

Porquê da ascensão e queda isquemia ≥ 10%

Tudo começou com Hachamovitch 2, como descrito em post prévio. Posteriormente, os autores de um subestudo do COURAGE, até chegaram a sugerir que partindo de uma isquemia basal moderada a grave, a redução da isquemia residual ≥ 5% poderia ser um alvo terapêutico. No entanto, isto foi apenas uma sugestão, pois a correlação com redução de morte cardiovascular (CV) e infarto agudo do miocárdio (IAM)  ocorreu apenas pelo modelo não ajustado (p= 0,001), sem diferença para o modelo ajustado ao risco (p=0,08).  A esse respeito, no ISCHEMIA trial, pacientes com DAC crônica e isquemia moderada a importante, tanto o seguimento de 3,2 anos quanto o de 5,7 anos, a revascularização não diferiu do tratamento conservador em termos de mortalidade geral. Embora análises posteriores tenham mostrado uma redução de IAM espontâneo e melhora de angina e redução de morte CV em pacientes do grupo intervenção, estas foram sub análises de um estudo com desfecho primário negativo. Dessa forma, tais dados devem ser considerados de forma individualizada na tomada de decisão, mas com cautela, pois também devemos considerar que houve um aumento de morte por causas não CV no mesmo grupo.  As sub-análises do ISCHEMIA EXTEND, revelaram que a gravidade da isquemia se associou com IAM, ao passo que a presença de DAC extensa (escore prognóstico de Duke modificado) se associou não somente ao IAM, como também a maior mortalidade CV. Não obstante, no que tange a sub-análise de completude da revascularização em 1801 pacientes do grupo intervenção do ISCHEMIA, quando comparados aos pacientes do grupo conservador,  a revascularização anatômica completa reduziu os eventos ajustados de morte e IAM em 3,5% aos 4 anos (95% CI: -7,2% a 0,0%), ao passo que a revascularização funcional completa redução as taxas de eventos em apenas 2,7% (95% CI: -5,9% a 0,3%). Tais resultados corroboram dados pregressos do estudo, que já mostravam que a complexidade anatômica, parece ser um preditor mais relevante do que a isquemia em termos de eventos CV e  resposta à revascularização. 

O que dizem as diretrizes: 

Em 2021, a ACC/AHA/SCAI Coronary Revascularization guideline, incorporou os resultados do ISCHEMIA, não mais indicando intervenção para prognóstico baseado apenas no grau de  isquemia. Outrossim, deu um “downgrade” para IIb nas indicações de revascularização visando reduzir mortalidade global e IIa com o objetivo de reduzir morte CV e IAM, em pacientes multiarteriais, na ausência de lesão de tronco de coronária esquerda (TCE) ou disfunção ventricular e nem mesmo citou isquemia neste cenário. Não obstante, o guideline 2023 AHA/ACC/ACCP/ASPC/NLA/PCNA Chronic Coronary Disease, direcionou os testes funcionais como estratificadores de risco CV e auxiliar na tomada de decisão de casos duvidosos ou em pacientes com sintomas novos ou em piora, mas também não inclui a ISCHEMIA ≥ 10% para indicar intervenção por prognóstico de maneira isolada. 

Mas afinal, ainda há espaço para teste de isquemia? Como utilizá-lo na prática? 

Opinião de especialista:

Do ponto de vista prático, a isquemia ≥10%, continuará a motivar a estratificação anatômica, até porque, é um marcador de pior prognóstico. Além disso, todos os pacientes do ISCHEMIA trial, tiveram lesão de TCE excluída, seja por angiotomografia de coronárias ou cateterismo cardíaco  prévio. No que tange a indicação de revascularização por prognóstico, é provável que fique a cargo da anatomia e seu burden aterosclerótico, de acordo com o número e localização das lesões, ou seja, se estamos diante de uma anatomia de alto risco, como no caso da lesão em TCE e artéria derradeira e multiarteriais com lesões suboclusivas, bem como da função ventricular. Obviamente que nestes casos, a presença de isquemia definitivamente traduz a gravidade. 

Neste cenário, a isquemia passa a ter um papel complementar na tomada de decisão, sobretudo na presença de sintomas duvidosos ou lesões ambíguas, mas não deve ser usada como fator prognóstico isolado. 

Testes de isquemia como divisor de águas para tomada de decisão em conjunto com outras características: 

  • Revascularização indicada por angina atípica, cuja análise do sintoma gera dúvidas;
  • Presença de disfunção ventricular, a isquemia moderada-importante em território correspondente à artéria estenosada, sobretudo quando há dúvida acerca da etiologia da disfunção, funcionalidade de lesões moderadas e excêntricas e até mesmo quando dúvida acerca da efetividade da revascularização, já que quem tem isquemia, tem viabilidade;
  • Dúvida quanto a funcionalidade de lesões excêntricas em cenários diversos;
  • Nestes cenários, com certeza, testes isquêmicos continuarão exercendo o seu papel.

 

Referências

  1. Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, Alfonso F, Banning AP, Benedetto U, et al. 2018 ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. 2019 Jan;40(2):87–165. https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehy394
  2. Lawton JS, Tamis-Holland JE, Bangalore S, Bates ER, Beckie TM, Bischoff JM, et al. 2021 ACC/ AHA/SCAI guideline for coronary artery revas- cularization: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Cir- culation. 2022 Jan;145(3):e18–114.
  3. Anthopolos R, Maron DJ, Bangalore S, Reynolds HR, Xu Y, O’Brien SM, Troxel AB, Mavromichalis S, Chang M, Contreras A, Hochman JS on behalf of ISCHEMIA-EXTEND Research Group. American Heart Journal. 2022 Oct 04.
  4. Stone, Gregg W et al. “Impact of Complete Revascularization in the ISCHEMIA Trial.” Journal of the American College of Cardiology vol. 82,12 (2023): 1175-1188. doi:10.1016/j.jacc.2023.06.015.
  1. Virani SS, Newby LK, Arnold SV, et al. 2023 AHA/ACC/ACCP/ ASPC/NLA/PCNA Guideline for the Management of Patients With Chronic Coronary Disease: A Report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2023.

Ascensão e queda da isquemia ≥ 10% na revascularização miocárdica: parte 1: O racional científico

Dra. Luhanda Leonora Cardoso Monti Sousa

Por muito tempo a presença de isquemia ≥ 10%, foi utilizada como ponto a partir do qual, a revascularização miocárdica estaria indicada para melhora de prognóstico, a despeito das evidências oriundas de estudos observacionais e sub análises de ensaios clínicos randomizados (ECR). O principal estudo a sustentar as recomendações de diretrizes foi o Hachamovitch 2, um estudo observacional que, segundo os autores, foi projetado para “imitar” um ECR através do escore de propensão.

A conclusão foi que o aumento da carga isquêmica (entre 0 a 10-12,5%) se associou à maior probabilidade de cirurgia de revascularização miocárdica (CRM), que por sua vez, melhorou a sobrevida na presença de isquemia moderada (≥ 10%) à importante (≥ 20%),  quando comparada à terapia médica otimizada (TMO) isolada. Contudo, uma análise minuciosa, mostra uma série de imperfeições metodológicas. Este foi um estudo observacional, logo, os grupos eram heterogêneos e não comparáveis (> 9000 pacientes na TMO e 671 no braço CRM). Além disso, não se sabe se todos os pacientes tinham doença arterial coronária (DAC) epicárdica, visto a ausência de dados sobre a anatomia coronária e o conhecimento atual acerca de outras causas para isquemia.

No estudo COURAGE, que comparou ICP vs.TMO em pacientes com DAC estável e pelo menos 1 lesão ≥ 70% com isquemia presente ou ≥ 80% sem isquemia, não houve  diferença  para sobrevida entre as duas estratégias. Um subestudo do COURAGE, envolvendo 314 pacientes com teste perfusional seriado (antes do tratamento e 6 e 18 meses) reportou que a redução ≥5% de isquemia nos pacientes submetidos à ICP, partindo de uma isquemia basal moderada a grave, se correlacionou à menor mortalidade CV e IAM no modelo não ajustado (p= 0,001), mas sem significância no modelo ajustado ao risco (p=0,08). A despeito da ausência de benefício estatisticamente significante na análise multivariada, os autores chegaram a sugerir uma redução de isquemia residual ≥ 5% como meta terapêutica. Nesse contexto, a isquemia ≥ 10% foi o ponto de corte sugerido pelo estudo COURAGE, para o qual, a revascularização traria benefício líquido.

A rápida ascensão da cardiologia intervencionista nos trouxe o FFR (Fractional Flow Reserve), uma forma de se avaliar a funcionalidade de lesões intermediárias, que usa a diferença de pressão de perfusão sob hiperemia máxima, podendo-se inferir isquemia. Os  resultados do FAME-2 mostraram redução no desfecho primário (revascularização não planejada morte por todas as causas e IAM não fatal) em pacientes com DAC estável e lesões ≥ 50% com FFR ≤ 0,80 vs. TMO.  Desde então, as diretrizes americanas e europeias de revascularização, advogam o uso do FFR para guiar a tomada de decisão da ICP em lesões moderadas com classe I de recomendação.

Com a premissa de responder a todas essas questões, o ISCHEMIA trial se propôs a avaliar se uma estratégia invasiva inicial com cinecoronariografia (CINE) e revascularização quando factível,  seria superior à conservadora inicial em pacientes com teste isquêmico não invasivo de alto risco ( isquemia ≥ 10%), excluindo lesão de TCE ≥ 50%, com angiotomografia de artérias coronárias (angio TCC), FE ≤ 35% e angina limitante. No seguimento de 3,2 anos, os autores concluíram que a estratégia invasiva não reduziu o desfecho primário composto, mesmo na vigência de DAC multiarterial e acometimento de artéria descendente anterior (ADA) proximal. A observação de que o grupo intervenção teve menores taxas de IAM espontâneo aos 4 anos e melhora na qualidade de vida inferida pelo controle de angina em posterior subanálise, é de suma importância para individualização de casos na vida real. Mais recentemente com mediana de seguimento de 5,2 anos, o ISCHEMIA EXTEND, mostrou menores taxas de morte CV 6,4%  no grupo intervenção vs. TMO 8,6% (p = 0,008), mas este benefício foi diluído pelo aumento de mortalidade não cardiovascular (infecção e neoplasia) no grupo intervenção 4,4% vs. 5,5%  TMO (p = 0,016), sem apresentar, no entanto, diferença em morte global. Algo já questionado, mas que ainda não obtivemos resposta. A ausência de associação entre o grau de isquemia e mortalidade por todas as causas (p para tendência = 0,33), bem como IAM (p para tendência = 0,04) e a forte associação entre DAC mais extensa (escore de Duke modificado)  com mortalidade por todas as causas (p para tendência < 0,001) e IAM (p para tendência < 0,001), vai de encontro ao fato de que a anatomia parece ser um preditor mais fidedigno de DAC de alto risco do que a isquemia.  

A diretriz americana de revascularização miocárdica  2021 ACC/AHA/SCAI Coronary Revascularization, parece ter incorporado os resultados do ISCHEMIA,  não mais indicando revascularização baseada na extensão de isquemia para melhora de sobrevida, como fez a  ESC em 2019. Além disso, fez um “downgrade” para IIb na recomendação de revascularização para melhora de sobrevida global e IIa para redução de morte CV e IAM, em pacientes multiarterias. 

Atualmente, a isquemia não deve ser utilizada de forma isolada para guiar revascularização por prognóstico, ao contrário, pode ser agregada a outras variáveis de forma individualizada, sobretudo nas discussões de Heart Team.

Embora seja um marcador de gravidade, as decisões acerca da  revascularização miocárdica ficam a cargo da anatomia (burden aterosclerótico) e função ventricular.

Referências
1. Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, Alfonso F, Banning AP, Benedetto U, et al. 2018 ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. 2019 Jan;40(2):87–165. https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehy394

2. Lawton JS, Tamis-Holland JE, Bangalore S, Bates ER, Beckie TM, Bischoff JM, et al. 2021 ACC/ AHA/SCAI guideline for coronary artery revas- cularization: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Cir- culation. 2022 Jan;145(3):e18–114.

3. MaronDJ, HochmanJS, ReynoldsHR, Bangalore S, O’Brien SM, Boden WE, et al. Initial invasive or conservative strategy for stable coronary disease. N Engl J Med. 2020;382(15):1395–407. https:// doi.org/10.1056/NEJMoa1915922

4. Windecker S, Stortecky S, Stefanini GG et al.; Revascularisation versus medical treatment in patients with stable coronary artery disease: network meta-analysis. BMJ. 2014 Jun 23;348: g3859.

5. Xaplanteris P, Fournier S, Pijls NHJ et al.; FAME 2 Investigators. Five-Year Outcomes with PCI Guided by Fractional Flow Reserve. N Engl J Med. 2018 Jul 19;379(3):250-259.

6. Weintraub WS, Spertus JA, Kolm P et al.; COURAGE Trial Research Group, Mancini GB. Effect of PCI on quality of life in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2008;359(7):677-87.

7. Hueb W, Lopes N, Gersh BJ et al.; Ten-year follow-up survival of the Medicine, Angioplasty, or Surgery Study (MASS II): a randomized controlled clinical trial of 3 therapeutic strategies for multivessel coronary artery disease. Circulation. 2010;122(10):949-57.

8. Mohr FW, Morice MC, Kappetein AP et al.; Coronary artery bypass graft surgery versus percutaneous coronary intervention in patients with three-vessel disease and left main coronary disease: 5-year follow-up of the randomised, clinical SYNTAX trial. Lancet. 2013 Feb 23;381(9867):629-38.

9. Pijls NHJ, van Schaardenburgh P, Manoharan G, et al. Percutaneous coronary intervention of functionally non-significant stenosis: 5-year follow-up of the DEFER study. J Am Coll Cardiol 2007;49:2105–11

10. Hachamovitch R, Hayes SW, Friedman JD, et al. 2003. Comparison of the short-term survival benefit associated with revascularization compared with medical therapy in patients with no prior coronary artery disease undergoing stress myocardial perfusion single photon emission computed tomography. Circulation 107(23):2900–7.

11. Hachamovitch R, Rozanski A, Shaw LJ, et al. 2011. Impact of ischaemia and scar on the therapeutic benefit derived from myocardial revascularization versus medical therapy among patients undergoing stress-rest myocardial perfusion scintigraphy. Eur. Heart J. 32(8):1012–24

12. Boden WE, Stone PH. 2021. To stent or not to stent? Treating angina after ISCHEMIA—why a conservative approach with optimal medical therapy is the preferred initial management strategy for chronic coronary syndromes: insights from the ISCHEMIA trial. Eur. Heart J. 42(14):1394–40

13. 1. Sousa LLCM, Gowdak LHW. Tratamento invasivo: Bases para a decisão. Insuficiência Coronária Crônca. Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo, 2022; 32(4): 460-466.INSS 2595-4644-Versão online.

14. Anthopolos R, Maron DJ, Bangalore S, Reynolds HR, Xu Y, O’Brien SM, Troxel AB, Mavromichalis S, Chang M, Contreras A, Hochman JS on behalf of ISCHEMIA-EXTEND Research Group. American Heart Journal. 2022 Oct 04.

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