Colchicina na Prevenção Secundária da Doença Coronária – Análise Crítica dos Estudos LODOCO2, COLCOT e CLEAR SYNERGY OASIS-9

Dra. Luhanda Monti

A inflamação exerce um papel central na patogênese do desenvolvimento, instabilidade e ruptura da placa aterosclerótica na doença arterial coronária (DAC). Apesar dos avanços terapêuticos, pacientes com DAC permanecem sob alto risco de eventos cardiovasculares futuros, sobretudo após sofrerem infarto agudo do miocárdio (IAM), ao que chamamos de risco residual. Diversos estudos reportam que mesmo com os fatores de risco tradicionais controlados e LDL na meta terapêutica, ainda há elevado risco de eventos atribuídos à inflamação crônica residual.  Dessa forma, uma miríade de pesquisas em andamento para preencher esta lacuna. 

Três grandes estudos recentes – LODOCO2, COLCOT e CLEAR SYNERGY OASIS-9 – buscaram elucidar o papel da colchicina neste cenário. LODOCO 2 no cenário de DAC crônica e COLCOT nos agudos, foram positivos em termos prognósticos. Os resultados foram  guiados por redução de IAM e revascularização, sem diferença em mortalidade. Nesse cenário a colchicina foi  aprovada pelo FDA, passando a ser a única droga capaz de reduzir o risco inflamatório residual. Inicialmente com recomendação classe 2b pela diretriz americana de DAC, mais recentemente, recebeu um upgrade para 2a pela última diretriz europeia de DAC crônica. Todavia, para a surpresa de todos, o estudo CLEAR SYNERGY, apresentado do congresso TCT em Washington D.C, não mostrou benefício prognóstico da colchicina iniciada após 72 hora da intervenção coronária percutânea (ICP)  no contexto de pós IAM.  Esses resultados divergentes suscitam questões importantes que merecem uma análise crítica aprofundada e condutas individualizadas na prática. 

Contextualização da teoria inflamatória

O entendimento de que a aterosclerose coronariana é um processo ativo, de incorporação de LDL e cuja inflamação está presente em todas as fases da doença coronária aterosclerótica, data meados do século XIX, sendo corroborado nos anos 1980, após a descoberta de macrófagos e linfócitos T. O ensaio clínico randomizado Canacinumabe Antiinflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS), o primeiro a estabelecer a prova de conceito da teoria inflamatória,  demonstrou que em pacientes com histórico de infarto e proteína C reativa  (PCR)  ≥2, a inibição da interleucina-1β ( citocina chave na sinalização de IL-6, um dos fatores mais importantes do complexo imune-inflamatório, que determina o crescimento da placa de ateroma e sua ruptura) pelo anticorpo monoclonal injetável canacinumabe, reduziu o risco de eventos cardiovasculares (CV) em 15% vs.  placebo, sem impactar os níveis de colesterol, embora com a ressalva de aumento ligeiro na incidência de infecções fatais. Em contrapartida, o metotrexato não afetou os resultados CV ou os marcadores inflamatórios no Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT). Desde então, a busca por terapias anti-inflamatórias eficazes na prevenção secundária e redução do risco residual inflamatório tem sido um campo de intensa investigação nas últimas décadas. 

A colchicina emergiu como um candidato promissor, visto que é uma droga barata, com efeitos colaterais não fatais, geralmente bem tolerada e com um potente efeito anti-inflamatório. A droga exerce sua ação anti inflamatória por diversas vias, como a inibição da polimerização da tubulina e  geração de microtúbulos, reduzindo a ativação e migração de neutrófilos aos locais de inflamação. Além disso, vários estudos reportam sua ação em reduzir a ativação do inflamassoma NLRP3, uma plataforma multiproteica que ativa a caspase-1, responsável pela maturação de citocinas pró-inflamatórias como a interleucina-1β (IL-1β), IL-18 e IL-6. Estudos sugerem que a diminuição de IL-1β e  IL-6 (altamente aterogênica), além da inibição de moléculas de adesão, reduz a resposta inflamatória crônica que contribui para a progressão da aterosclerose e a instabilidade das placas coronárias. No sangue, é possível dosar a PCR ultrassensível, que tem relação linear com o aumento do risco CV.

LODOCO2 e COLCOT: Promessa de um Novo Paradigma

Os estudos LODOCO2 e COLCOT publicados em 2020 e 2019, respectivamente,  trouxeram resultados positivos. O LODOCO2, focado em pacientes com DAC crônica estável, demonstrou redução de 31% no risco relativo de eventos CV. De forma similar, o COLCOT, realizado em pacientes pós-infarto recente, mostrou uma redução de 23% no risco de eventos. A redução dos desfechos foi impulsionada  por menores taxas de IAM e revascularização adicional sem haver, no entanto, redução de mortalidade. Esses resultados corroboraram a hipótese inflamatória da aterosclerose e sugeriram um novo paradigma no tratamento da DAC. Em agosto de 2024 a colchicina recebeu um upgrade de recomendação para 2a visando melhora de prognóstico na DAC crônica, pela diretriz europeia. 

CLEAR SYNERGY OASIS-9: Um Contraponto Inesperado

Contrastando com os achados promissores do COLCOT e LODOCO2, o estudo CLEAR SYNERGY OASIS-9 apresentado em novembro de 2024 no congresso do TCT em Washington, não mostrou benefício significativo da colchicina em pacientes pós IAM. O resultado inesperado repartiu opiniões na comunidade cardiológica, mas merece uma reflexão cuidadosa sobre as diferenças metodológicas e contextuais entre as evidências existentes e o impacto na prática. 

Desenho do Estudo: Trata-se de um ECR, multicêntrico, duplo-cego, placebo controlado, cujas análises foram conduzidas com o princípio de intention-to-treat. 

Estudo fatorial 2×2, no qual 7060 pacientes pós IAM foram alocados randomicamente, dentro de 72 horas da ICP índice para receber  colchicina 0,5 mg diariamente versus placebo e espironolactona 25 mg diariamente versus placebo. Aproximadamente 95% dos pacientes apresentaram  IAM com supradesnível de ST (IAM CSST). A mediana de seguimento foi de 3,5 anos. 

Vamos às análises: O seu desenho fatorial 2×2 incluindo a espironolactona introduz fator de confusão e complexidades adicionais. A potencial interação entre colchicina e espironolactona é desconhecida e pode ter mascarado os efeitos individuais da colchicina. O uso da espironolactona no IAM de pacientes com FE ≤40%, possui benefícios cardiovasculares bem estabelecidos, como visto no estudo REMINDER e ALBATROSS. Os três estudos foram robustos em tamanho amostral e tempo de seguimento, embora o CLEAR SYNERGY tenha aumentado sua robustez ao incluir mais pacientes 7.062 vs. LODOCO2 5.522 e COLCOT 4.745.

População e Timing do Tratamento: O LODOCO2 focou na DAC crônica e estável, ao passo que o COLCOT e o CLEAR SYNERGY iniciaram a colchicina em pacientes pós-IAM ainda na fase aguda. Sabemos que DAC crônica e aguda são duas entidades distintas que diferem sobremaneira com relação ao risco de MACE. Seguramente a população do CLEAR era de maior gravidade, até 95% dos pacientes tinham IAM com IAM CSST e os pacientes com IAM sem supra de ST, precisavam atender pelo menos um dos seguintes critérios para serem incluídos: FE ≤45%, diabetes, doença multiarterial, IM prévio ou idade >60 anos. Além disso, mesmo entre COLCOT e CLEAR SYNERGY, que focaram nos casos agudos, houveram diferenças. O CLEAR iniciou o tratamento mais precocemente (média 72 horas após a ICP) , ao passo que o COLCOT teve uma média de 13,5 dias pós evento. Esta diferença pode ter sido crucial, considerando a dinâmica temporal da inflamação no pós-IAM. Embora no estudo CLEAR o PCR tenha tido queda significativa no grupo colchicina, seus níveis ainda se mantiveram altos quando comparado aos outros estudos. 

Contexto Pandemia COVID-19: Único entre os três, o CLEAR SYNERGY foi conduzido durante a pandemia de COVID-19. Este fator não pode ser subestimado, dada a profunda influência da pandemia nos cuidados de saúde, perfis de risco dos pacientes e condução dos estudos. 

RESULTADOS CLEAR SYNERGY

O desfecho primário de eventos CV adversos maiores, composto por morte CV, IAM, acidente vascular cerebral ou revascularização induzida por isquemia, para colchicina vs. placebo em 5 anos, foi: 9,1% vs. 9,3%, razão de risco (HR) 0,99 (intervalo de confiança [IC] de 95% 0,85-1,16), p = 0,93.

Resultados secundários para colchicina vs. placebo em 5 anos:

• Morte CV: 3,3% vs. 3,2%, HR 1,03 (IC 95% 0,80-1,34)
• Morte por todas as causas: 4,6% vs. 5,1%, HR 0,90 (IC 95% 0,73-1,12)
• IAM: 2,9% vs. 3,1%, HR 0,88 (IC 95% 0,66-1,17)
• Revascularização guiada por isquemia: 4,6% vs. 4,7%, HR 1,01 (IC 95% 0,81-1,17)
• Níveis de PCR  em 3 meses: 3,0 vs. 4,3 mg/dL, p < 0,001

Resultados de segurança para colchicina vs. placebo:

• Diarreia: 10,2% vs. 6,6%, p < 0,001
• Infecção grave: 2,5% vs. 2,9%, p = 0,85

Implicações para a Prática Clínica

1. Individualização do Tratamento: A colchicina pode ainda ter um papel importante em subgrupos específicos de pacientes, particularmente aqueles com DAC crônica estável ou em fases mais tardias pós-infarto. Em suma, quando o processo inflamatório já não é tão exuberante como em pacientes com IAM na fase precoce. 
2. Consideração do Perfil de Risco: Pacientes com DAC crônica e evidência de inflamação residual (PCR ≥2) podem ser os candidatos mais apropriados para terapia com colchicina.
3. Monitoramento Cuidadoso: Ao prescrever colchicina, devemos estar atentos aos efeitos colaterais (gastrointestinais) e interações medicamentosas, dosando risco vs. benefício.
4. Necessidade de Mais Pesquisas: Estudos adicionais são necessários para esclarecer o papel da colchicina em diferentes subgrupos de pacientes e em diferentes cenários da doença coronária.

Opinião pessoal:

Sob a luz das evidências disponíveis, acredito que a colchicina se designe à pacientes com DAC crônica, com inflamação crônica e de baixo-moderado grau, já sabendo que o objetivo não é reduzir óbito, visto a ausência desse benefício em todos os estudos com a droga, mas de certa forma, melhorar o prognóstico e até qualidade de vida, ao reduzir IAM e revascularização adicional. O benefício parece modesto, mas não o bastante para abandonarmos a única estratégia acessível e custo-eficaz, capaz atuar na redução do risco residual inflamatório em pacientes selecionados com DAC crônica. Por outro lado, não entraria com a droga para pacientes agudos. 

Conclusão

No estudo CLEAR SYNERGY, a colchicina iniciada no pós IAM precoce não reduziu o desfecho composto primário de morte CV, IAM, acidente vascular cerebral, como visto no COLCOT e LODOCO2. 

Os estudos LODOCO2, COLCOT e CLEAR SYNERGY OASIS-9 representam marcos importantes na investigação do papel da colchicina na prevenção secundária. Suas divergências não diminuem a importância de cada um, mas destacam a complexidade da doença coronária e a necessidade de uma abordagem nuançada na interpretação de evidências clínicas. Por ora, em pacientes com DAC crônica, a colchicina permanece como a única medicação para redução do risco inflamatório residual, recomendação classe 2a da diretriz europeia de DAC crônica 2024. Em pacientes agudos, o benefício parece incerto ou muito modesto. Diante de dois estudos divergentes, aguardamos novas evidências. 

Referências: 

Presented by Dr. Sanjit S. Jolly at the Transcatheter Cardiovascular Therapeutics meeting (TCT 2024), Washington, DC, October 29, 2024.

Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al. LoDoCo2 Trial Investigators. Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease. N Engl J Med. 2020 Nov 5;383(19):1838-1847.

Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005;352:1685-95.

Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med 2017;377:1119-31.

Ridker PM, Everett BM, Pradhan A, et al. Low-dose methotrexate for the prevention of atherosclerotic events. N Engl J Med 2019;380:752-62.

Tardif JC, Roubille F, et al. Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction N Engl J Med 2019; NEJMoa1912388