Dra. Luhanda Leonora Cardoso Monti Sousa

Após anos utilizando a ISCHEMIA ≥ 10% como ponto de corte a partir do qual, a revascularização miocárdica estaria indicada para melhora de sobrevida na doença arterial coronária (DAC) crônica, com a publicação do ISCHEMIA trial, as diretrizes contemporâneas, abandonaram este quesito como fator prognóstico isolado para indicar a revascularização miocárdica, de tal modo que, atualmente, nos perguntamos se ainda há espaço para isquemia neste cenário.

O primeiro ponto a ser levantado é que, conforme explicado em post prévio: as bases que sustentavam essa indicação eram oriundas de estudos observacionais e somente após o ISCHEMIA é que tivemos dados robustos. No entanto, estes devem ser interpretados com cautela na prática clínica. O segundo ponto é que a presença de isquemia, sobretudo ≥ 10%, continua a configurar um sinal de gravidade em pacientes com DAC crônica, muito embora nenhum estudo robusto tenha conseguido demonstrar plausibilidade biológica que justifique a revascularização de rotina nesses indivíduos. 

Porquê da ascensão e queda isquemia ≥ 10%

Tudo começou com Hachamovitch 2, como descrito em post prévio. Posteriormente, os autores de um subestudo do COURAGE, até chegaram a sugerir que partindo de uma isquemia basal moderada a grave, a redução da isquemia residual ≥ 5% poderia ser um alvo terapêutico. No entanto, isto foi apenas uma sugestão, pois a correlação com redução de morte cardiovascular (CV) e infarto agudo do miocárdio (IAM)  ocorreu apenas pelo modelo não ajustado (p= 0,001), sem diferença para o modelo ajustado ao risco (p=0,08).  A esse respeito, no ISCHEMIA trial, pacientes com DAC crônica e isquemia moderada a importante, tanto o seguimento de 3,2 anos quanto o de 5,7 anos, a revascularização não diferiu do tratamento conservador em termos de mortalidade geral. Embora análises posteriores tenham mostrado uma redução de IAM espontâneo e melhora de angina e redução de morte CV em pacientes do grupo intervenção, estas foram sub análises de um estudo com desfecho primário negativo. Dessa forma, tais dados devem ser considerados de forma individualizada na tomada de decisão, mas com cautela, pois também devemos considerar que houve um aumento de morte por causas não CV no mesmo grupo.  As sub-análises do ISCHEMIA EXTEND, revelaram que a gravidade da isquemia se associou com IAM, ao passo que a presença de DAC extensa (escore prognóstico de Duke modificado) se associou não somente ao IAM, como também a maior mortalidade CV. Não obstante, no que tange a sub-análise de completude da revascularização em 1801 pacientes do grupo intervenção do ISCHEMIA, quando comparados aos pacientes do grupo conservador,  a revascularização anatômica completa reduziu os eventos ajustados de morte e IAM em 3,5% aos 4 anos (95% CI: -7,2% a 0,0%), ao passo que a revascularização funcional completa redução as taxas de eventos em apenas 2,7% (95% CI: -5,9% a 0,3%). Tais resultados corroboram dados pregressos do estudo, que já mostravam que a complexidade anatômica, parece ser um preditor mais relevante do que a isquemia em termos de eventos CV e  resposta à revascularização. 

O que dizem as diretrizes: 

Em 2021, a ACC/AHA/SCAI Coronary Revascularization guideline, incorporou os resultados do ISCHEMIA, não mais indicando intervenção para prognóstico baseado apenas no grau de  isquemia. Outrossim, deu um “downgrade” para IIb nas indicações de revascularização visando reduzir mortalidade global e IIa com o objetivo de reduzir morte CV e IAM, em pacientes multiarteriais, na ausência de lesão de tronco de coronária esquerda (TCE) ou disfunção ventricular e nem mesmo citou isquemia neste cenário. Não obstante, o guideline 2023 AHA/ACC/ACCP/ASPC/NLA/PCNA Chronic Coronary Disease, direcionou os testes funcionais como estratificadores de risco CV e auxiliar na tomada de decisão de casos duvidosos ou em pacientes com sintomas novos ou em piora, mas também não inclui a ISCHEMIA ≥ 10% para indicar intervenção por prognóstico de maneira isolada. 

Mas afinal, ainda há espaço para teste de isquemia? Como utilizá-lo na prática? 

Opinião de especialista:

Do ponto de vista prático, a isquemia ≥10%, continuará a motivar a estratificação anatômica, até porque, é um marcador de pior prognóstico. Além disso, todos os pacientes do ISCHEMIA trial, tiveram lesão de TCE excluída, seja por angiotomografia de coronárias ou cateterismo cardíaco  prévio. No que tange a indicação de revascularização por prognóstico, é provável que fique a cargo da anatomia e seu burden aterosclerótico, de acordo com o número e localização das lesões, ou seja, se estamos diante de uma anatomia de alto risco, como no caso da lesão em TCE e artéria derradeira e multiarteriais com lesões suboclusivas, bem como da função ventricular. Obviamente que nestes casos, a presença de isquemia definitivamente traduz a gravidade. 

Neste cenário, a isquemia passa a ter um papel complementar na tomada de decisão, sobretudo na presença de sintomas duvidosos ou lesões ambíguas, mas não deve ser usada como fator prognóstico isolado. 

Testes de isquemia como divisor de águas para tomada de decisão em conjunto com outras características: 

• Revascularização indicada por angina atípica, cuja análise do sintoma gera dúvidas;
• Presença de disfunção ventricular, a isquemia moderada-importante em território correspondente à artéria estenosada, sobretudo quando há dúvida acerca da etiologia da disfunção, funcionalidade de lesões moderadas e excêntricas e até mesmo quando dúvida acerca da efetividade da revascularização, já que quem tem isquemia, tem viabilidade;
• Dúvida quanto a funcionalidade de lesões excêntricas em cenários diversos;
• Nestes cenários, com certeza, testes isquêmicos continuarão exercendo o seu papel.

Referências

1. Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, Alfonso F, Banning AP, Benedetto U, et al. 2018 ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. 2019 Jan;40(2):87–165. https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehy394
2. Lawton JS, Tamis-Holland JE, Bangalore S, Bates ER, Beckie TM, Bischoff JM, et al. 2021 ACC/ AHA/SCAI guideline for coronary artery revas- cularization: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Cir- culation. 2022 Jan;145(3):e18–114.
3. Anthopolos R, Maron DJ, Bangalore S, Reynolds HR, Xu Y, O’Brien SM, Troxel AB, Mavromichalis S, Chang M, Contreras A, Hochman JS on behalf of ISCHEMIA-EXTEND Research Group. American Heart Journal. 2022 Oct 04.
4. Stone, Gregg W et al. “Impact of Complete Revascularization in the ISCHEMIA Trial.” Journal of the American College of Cardiology vol. 82,12 (2023): 1175-1188. doi:10.1016/j.jacc.2023.06.015.

5. Virani SS, Newby LK, Arnold SV, et al. 2023 AHA/ACC/ACCP/ ASPC/NLA/PCNA Guideline for the Management of Patients With Chronic Coronary Disease: A Report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2023.

Dra. Luhanda Leonora Cardoso Monti Sousa

Por muito tempo a presença de isquemia ≥ 10%, foi utilizada como ponto a partir do qual, a revascularização miocárdica estaria indicada para melhora de prognóstico, a despeito das evidências oriundas de estudos observacionais e sub análises de ensaios clínicos randomizados (ECR). O principal estudo a sustentar as recomendações de diretrizes foi o Hachamovitch 2, um estudo observacional que, segundo os autores, foi projetado para “imitar” um ECR através do escore de propensão.

A conclusão foi que o aumento da carga isquêmica (entre 0 a 10-12,5%) se associou à maior probabilidade de cirurgia de revascularização miocárdica (CRM), que por sua vez, melhorou a sobrevida na presença de isquemia moderada (≥ 10%) à importante (≥ 20%),  quando comparada à terapia médica otimizada (TMO) isolada. Contudo, uma análise minuciosa, mostra uma série de imperfeições metodológicas. Este foi um estudo observacional, logo, os grupos eram heterogêneos e não comparáveis (> 9000 pacientes na TMO e 671 no braço CRM). Além disso, não se sabe se todos os pacientes tinham doença arterial coronária (DAC) epicárdica, visto a ausência de dados sobre a anatomia coronária e o conhecimento atual acerca de outras causas para isquemia.

No estudo COURAGE, que comparou ICP vs.TMO em pacientes com DAC estável e pelo menos 1 lesão ≥ 70% com isquemia presente ou ≥ 80% sem isquemia, não houve  diferença  para sobrevida entre as duas estratégias. Um subestudo do COURAGE, envolvendo 314 pacientes com teste perfusional seriado (antes do tratamento e 6 e 18 meses) reportou que a redução ≥5% de isquemia nos pacientes submetidos à ICP, partindo de uma isquemia basal moderada a grave, se correlacionou à menor mortalidade CV e IAM no modelo não ajustado (p= 0,001), mas sem significância no modelo ajustado ao risco (p=0,08). A despeito da ausência de benefício estatisticamente significante na análise multivariada, os autores chegaram a sugerir uma redução de isquemia residual ≥ 5% como meta terapêutica. Nesse contexto, a isquemia ≥ 10% foi o ponto de corte sugerido pelo estudo COURAGE, para o qual, a revascularização traria benefício líquido.

A rápida ascensão da cardiologia intervencionista nos trouxe o FFR (Fractional Flow Reserve), uma forma de se avaliar a funcionalidade de lesões intermediárias, que usa a diferença de pressão de perfusão sob hiperemia máxima, podendo-se inferir isquemia. Os  resultados do FAME-2 mostraram redução no desfecho primário (revascularização não planejada morte por todas as causas e IAM não fatal) em pacientes com DAC estável e lesões ≥ 50% com FFR ≤ 0,80 vs. TMO.  Desde então, as diretrizes americanas e europeias de revascularização, advogam o uso do FFR para guiar a tomada de decisão da ICP em lesões moderadas com classe I de recomendação.

Com a premissa de responder a todas essas questões, o ISCHEMIA trial se propôs a avaliar se uma estratégia invasiva inicial com cinecoronariografia (CINE) e revascularização quando factível,  seria superior à conservadora inicial em pacientes com teste isquêmico não invasivo de alto risco ( isquemia ≥ 10%), excluindo lesão de TCE ≥ 50%, com angiotomografia de artérias coronárias (angio TCC), FE ≤ 35% e angina limitante. No seguimento de 3,2 anos, os autores concluíram que a estratégia invasiva não reduziu o desfecho primário composto, mesmo na vigência de DAC multiarterial e acometimento de artéria descendente anterior (ADA) proximal. A observação de que o grupo intervenção teve menores taxas de IAM espontâneo aos 4 anos e melhora na qualidade de vida inferida pelo controle de angina em posterior subanálise, é de suma importância para individualização de casos na vida real. Mais recentemente com mediana de seguimento de 5,2 anos, o ISCHEMIA EXTEND, mostrou menores taxas de morte CV 6,4%  no grupo intervenção vs. TMO 8,6% (p = 0,008), mas este benefício foi diluído pelo aumento de mortalidade não cardiovascular (infecção e neoplasia) no grupo intervenção 4,4% vs. 5,5%  TMO (p = 0,016), sem apresentar, no entanto, diferença em morte global. Algo já questionado, mas que ainda não obtivemos resposta. A ausência de associação entre o grau de isquemia e mortalidade por todas as causas (p para tendência = 0,33), bem como IAM (p para tendência = 0,04) e a forte associação entre DAC mais extensa (escore de Duke modificado)  com mortalidade por todas as causas (p para tendência < 0,001) e IAM (p para tendência < 0,001), vai de encontro ao fato de que a anatomia parece ser um preditor mais fidedigno de DAC de alto risco do que a isquemia.  

A diretriz americana de revascularização miocárdica  2021 ACC/AHA/SCAI Coronary Revascularization, parece ter incorporado os resultados do ISCHEMIA,  não mais indicando revascularização baseada na extensão de isquemia para melhora de sobrevida, como fez a  ESC em 2019. Além disso, fez um “downgrade” para IIb na recomendação de revascularização para melhora de sobrevida global e IIa para redução de morte CV e IAM, em pacientes multiarterias. 

Atualmente, a isquemia não deve ser utilizada de forma isolada para guiar revascularização por prognóstico, ao contrário, pode ser agregada a outras variáveis de forma individualizada, sobretudo nas discussões de Heart Team.

Embora seja um marcador de gravidade, as decisões acerca da  revascularização miocárdica ficam a cargo da anatomia (burden aterosclerótico) e função ventricular.

Referências
1. Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, Alfonso F, Banning AP, Benedetto U, et al. 2018 ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. 2019 Jan;40(2):87–165. https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehy394

2. Lawton JS, Tamis-Holland JE, Bangalore S, Bates ER, Beckie TM, Bischoff JM, et al. 2021 ACC/ AHA/SCAI guideline for coronary artery revas- cularization: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Cir- culation. 2022 Jan;145(3):e18–114.

3. MaronDJ, HochmanJS, ReynoldsHR, Bangalore S, O’Brien SM, Boden WE, et al. Initial invasive or conservative strategy for stable coronary disease. N Engl J Med. 2020;382(15):1395–407. https:// doi.org/10.1056/NEJMoa1915922

4. Windecker S, Stortecky S, Stefanini GG et al.; Revascularisation versus medical treatment in patients with stable coronary artery disease: network meta-analysis. BMJ. 2014 Jun 23;348: g3859.

5. Xaplanteris P, Fournier S, Pijls NHJ et al.; FAME 2 Investigators. Five-Year Outcomes with PCI Guided by Fractional Flow Reserve. N Engl J Med. 2018 Jul 19;379(3):250-259.

6. Weintraub WS, Spertus JA, Kolm P et al.; COURAGE Trial Research Group, Mancini GB. Effect of PCI on quality of life in patients with stable coronary disease. N Engl J Med. 2008;359(7):677-87.

7. Hueb W, Lopes N, Gersh BJ et al.; Ten-year follow-up survival of the Medicine, Angioplasty, or Surgery Study (MASS II): a randomized controlled clinical trial of 3 therapeutic strategies for multivessel coronary artery disease. Circulation. 2010;122(10):949-57.

8. Mohr FW, Morice MC, Kappetein AP et al.; Coronary artery bypass graft surgery versus percutaneous coronary intervention in patients with three-vessel disease and left main coronary disease: 5-year follow-up of the randomised, clinical SYNTAX trial. Lancet. 2013 Feb 23;381(9867):629-38.

9. Pijls NHJ, van Schaardenburgh P, Manoharan G, et al. Percutaneous coronary intervention of functionally non-significant stenosis: 5-year follow-up of the DEFER study. J Am Coll Cardiol 2007;49:2105–11

10. Hachamovitch R, Hayes SW, Friedman JD, et al. 2003. Comparison of the short-term survival benefit associated with revascularization compared with medical therapy in patients with no prior coronary artery disease undergoing stress myocardial perfusion single photon emission computed tomography. Circulation 107(23):2900–7.

11. Hachamovitch R, Rozanski A, Shaw LJ, et al. 2011. Impact of ischaemia and scar on the therapeutic benefit derived from myocardial revascularization versus medical therapy among patients undergoing stress-rest myocardial perfusion scintigraphy. Eur. Heart J. 32(8):1012–24

12. Boden WE, Stone PH. 2021. To stent or not to stent? Treating angina after ISCHEMIA—why a conservative approach with optimal medical therapy is the preferred initial management strategy for chronic coronary syndromes: insights from the ISCHEMIA trial. Eur. Heart J. 42(14):1394–40

13. 1. Sousa LLCM, Gowdak LHW. Tratamento invasivo: Bases para a decisão. Insuficiência Coronária Crônca. Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo, 2022; 32(4): 460-466.INSS 2595-4644-Versão online.

14. Anthopolos R, Maron DJ, Bangalore S, Reynolds HR, Xu Y, O’Brien SM, Troxel AB, Mavromichalis S, Chang M, Contreras A, Hochman JS on behalf of ISCHEMIA-EXTEND Research Group. American Heart Journal. 2022 Oct 04.