Select trial: Semaglutida na obesidade com aterosclerose manifesta

Dra. Luhanda Monti

Estima-se que até 2035 mais de 60% da população esteja acima do peso. Em 2015, o sobrepeso e a obesidade foram responsáveis por 4 milhões de mortes a nível mundial, das quais mais de dois terços se deveram às doenças cardiovasculares (CV).  A associação de sobrepeso e obesidade com a resistência insulínica e diabetes tipo 2 (DM2), dislipidemia e hipertensão, componentes da síndrome metabólica, explica porque podem elevar o número de mortes CV e doenças cardiometabólicas. Não obstante, estudos recentes advogam que a obesidade já é um fator de risco cardiovascular independente, visto o estado inflamatório e pró-trombótico crônico em que o indivíduo se encontra. 

Em pacientes com DM2, estudos robustos, como o SUSTAIN-6 (Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes), já haviam mostrado o benefício da Semaglutida, um análogo do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), no que tange à redução dos desfechos cardiovasculares. No que diz respeito ao tratamento da obesidade e sobrepeso, a Semaglutida 2,4 mg (Wegovy) mostrou-se altamente eficaz nos estudos STEP (Semaglutide Treatment Effect in People with obesity) 1 e STEP 2, sendo aprovada pela ANVISA para uso no Brasil em 2023. No entanto, restava saber se em pacientes com sobrepeso e obesidade, mas sem DM2, a droga seria capaz de reduzir desfechos CV. 

Neste cenário foi desenhado o estudo SELECT (Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes). Trata-se de um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico, placebo controlado, cujas análises foram conduzidas com o princípio de intention-to-treat. O objetivo foi avaliar o impacto da Semaglutida 2,4 mg semanal na redução de eventos CV em pacientes com sobrepeso ou obesidade, sem diabetes e portadores de doença CV. Foram randomizados 17.604 participantes para receber Semaglutida 2,4 mg na dose máxima de 2,4 mg 1 vez por semana versus placebo.

Regime: 0,24 mg uma vez por semana e a dose foi aumentada a cada 4 semanas (para doses uma vez por semana de 0,5, 1,0, 1,7 e 2,4 mg)

Meta: Dose alvo de 2,4 mg a ser atingida após 16 semanas. 

Critérios de inclusão:

• ≥ 45 anos
• IMC ≥ 27
• Doença CV: infarto agudo do miocárdio (IAM), acidente vascular cerebral (AVC) ou doença arterial periférica (DAOP)

Critérios de exclusão:

• Diabetes ou HbA1c≥ 6,5%
• Uso de agonista de GLP1 ≤ 90 dias
• Evento isquêmico agudo ≤ 60 dias
• IC NYHA IV
• Revascularização coronária planejada
• Pancreatite
• Neoplasia endócrina múltipla

Desfecho primário composto: Morte por causas CV, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal em uma análise do tempo até o primeiro evento.

Desfechos secundários: Morte por qualquer causa; componentes individuais do desfecho primário.

A segurança também foi avaliada.

Com relação ao baseline, os grupos eram homogêneos, com predomínio do sexo masculino (72,5%), idade média de 61,6 ± 8,9 anos e IMC de 33,34 ± 5,04 kg/m². Portanto, a maioria, já com obesidade de fato. No que tange às doenças CV prévias, chama a atenção que a maior parte, até 67% dos pacientes, tinha histórico de IAM, mais se parecendo um trial de doença coronária crônica (já que os agudos foram excluídos) em pacientes com sobrepeso ou obesidade, seguido por AVC (23,3%) e doença arterial periférica (8,6%). Além disso, 24,3% tinham diagnóstico de insuficiência cardíaca. Dois terços dos participantes (66%) tinham HbA na faixa de pré-diabetes (5,7%-6,4%). Entre os grupos de aumento da HbA1c, a prevalência de todos os fatores de risco CV aumentou.

Resultados:

A exposição média (±DP) à Semaglutida ou placebo de 34,2±13,7 meses. Após a o segmento médio de 39,8±9,4 meses, o desfecho composto primário ocorreu em 569 dos 8.803 pacientes (6,5%) no grupo Semaglutida e em 701 dos 8.801 pacientes (8,0%) no grupo placebo (taxa de risco, 0,80; intervalo de confiança de 95%, 0,72 a 0,90; P<0,001). Eventos adversos que levaram à descontinuação permanente do produto experimental ocorreram em 1.461 pacientes (16,6%) no grupo Semaglutida e 718 pacientes (8,2%) no grupo placebo (P<0,001).

Discussão

Desfechos:

Em pacientes do grupo Semaglutida, houve uma redução de 20% no risco de novos eventos CV (morte CV, AVC e IAM não fatais) e todos os três componentes do desfecho primário contribuíram para a redução de MACE demonstrada. Os desfechos secundários confirmatórios (morte CV, insuficiência cardíaca ou morte por qualquer causa) foram numericamente reduzidos no grupo Semaglutida; todavia, como a diferença entre os grupos em relação à morte por causas CV não atendeu ao valor P exigido para testes hierárquicos, o teste de superioridade não foi realizado para os demais desfechos secundários confirmatórios. Contudo, os benefícios foram consistentes em todos os subgrupos pré-especificados.

Perda ponderal e metabolismo:

Ao final do estudo, 77% dos pacientes alcançaram a dose máxima (2,4 mg), o que levou à perda ponderal de -9,4%, bem como redução da circunferência abdominal. A melhora de marcadores inflamatórios (principalmente PCR) foi significativa, chamando a atenção para redução da inflamação crônica.

Segurança e tolerância:

Semaglutida se mostrou segura, não havendo eventos fatais, sendo os eventos cardiovasculares significativamente mais frequentes no grupo placebo. Seus principais efeitos adversos foram os gastrointestinais, sendo significativamente mais frequentes no grupo Semaglutida. No geral, a droga foi bem tolerada, com taxa de descontinuação relacionada aos eventos adversos de 16%, em sua maioria, gastrointestinais

Conclusão:

Em pacientes com doença cardiovascular preexistente e com sobrepeso ou obesidade, mas sem diabetes, a semaglutida subcutânea na dose de 2,4 mg uma vez por semana foi superior ao placebo na redução do desfecho composto de morte por causas cardiovasculares, miocárdio não fatal infarto ou acidente vascular cerebral não fatal em um acompanhamento médio de 39,8 meses.

Key points

• Redução ocorreu logo após o início do tratamento, com as curvas se abrindo muito precocemente;
• Neste estudo, a Semaglutida reduziu o peso corporal em média 9,4%, o que é superior à redução alcançada com outras abordagens não cirúrgicas (atrás apenas da bariátrica que reduz até 20%);
• Medicamentos da classe dos análogos do GLP-1 em animais com ou sem diabetes reduziram inflamação, melhoraram a função endotelial e ventricular esquerda, além de terem estabilizado a placa aterosclerótica e reduzido a agregação plaquetária;
• Reduções no excesso de gordura corporal anormal melhoram o ambiente pró-inflamatório e pró-trombótico sistêmico associado à obesidade, além de reduzir também gordura perivascular;
• Os efeitos vão além da perda de peso, redução de glicose e controle dos fatores de risco tradicionais;
• Evidências sugerem efeitos pleiotrópicos e cardiometabólicos por múltiplas vias interligadas;
• A incidência de eventos adversos graves foi menor entre os pacientes designados para receber Semaglutida do que entre aqueles designados para receber placebo.

Referência:

Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, Deanfield J, Emerson SS, Esbjerg S, et al. SELECT Trial Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023 Dec 14;389(24):2221-2232. doi: 10.1056/NEJMoa2307563. Epub 2023 Nov 11.